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    常用抗真菌藥的合理應用
   
真菌感染分為淺部真菌感染和深部真菌感染。前者主要侵犯皮膚、指(趾)甲和口腔等部位,容易觀察;后者侵犯皮膚深層組織和內臟器官,如肺、腦、消化道等器官,不易觀察和確診,有效控制深部真菌病具有重要的臨床意義。近年來由于廣譜抗生素、抗癌藥物和免疫抑制劑的大量應用,真菌感染發病率呈不斷上升趨勢,且抗真菌藥物耐藥性不斷增加,應引起廣大醫務工作者高度重視。
1 常用抗真菌藥物
1.1 多烯類抗真菌藥
1.1.1 兩性霉素B(amphotericin B):是一種廣譜抗真菌抗生素,其作用機制是與真菌細胞膜上的甾醇結合,損傷膜的通透性,導致菌細胞內重要成分外漏而致真菌死亡。臨床用于隱球菌、球孢子菌、莢膜組織胞漿菌、念珠菌、芽生菌等引起的內臟和全身感染。兩性霉素B口服和肌內注射吸收較差,故常采用靜脈給藥。對隱球菌腦膜炎,因兩性霉素B不易透過血腦屏障,尚需鞘內注射,但需密切觀察是否有不良反應發生。兩性霉素B毒性較大,尤其腎毒性發生率高,不良反應多。為克服上述缺點,已先后研制出幾種兩性霉素B脂質體劑型。上述制劑能減輕其毒性,并優先分布于人體內網狀內皮組織豐富的器官(如肝、脾等),而減少在腎組織的分布,從而顯著減輕了腎臟毒性 。
1.1.2 制霉菌素(nystatin):具有廣譜抗真菌作用,對念珠菌、曲菌、隱球菌、組織胞漿菌、皮炎芽生菌等均有抑制作用,其中對念珠菌的抗菌活性最高。臨床主要用于口腔、消化道、陰道以及體表的真菌感染,常與廣譜抗生素合用,以防止真菌引起二重感染。
1.2 唑類抗真菌藥該類藥物最大的特點是使用方便、療效肯定、不良反應相對比較輕,對淺部真菌和深部真菌都有療效。目前臨床上常用唑類抗真菌藥主要有克霉唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑和伊曲康唑等。
1.2.1 克霉唑(clotrimazole):為咪唑類抗真菌藥,對表皮癬菌、毛發癬菌、曲菌、著色真菌、隱球菌和念珠菌屬均有較好抗菌作用。其吸收不規則且毒性大,因而少用于內服?,F主要外用于皮膚、黏膜和腔道等部位真菌感染。
1.2.2 咪康唑(miconazole):是廣譜抗真菌藥,對許多臨床致病真菌如白色念珠菌、曲菌、新生隱球菌、芽生菌、球孢子菌、擬酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌以及酵母菌等,都有良好的抗菌作用。其口服吸收較差,不易透過血腦屏障,靜脈給藥可致血栓性靜脈炎,目前臨床上已經較少用于靜脈注射,主要采取局部用藥治療皮膚念珠菌病、念珠菌外陰陰道炎、體癬、股癬、足癬、花斑癬等。
1.2.3 酮康唑(ketoconazole):對真菌具有抑菌和殺菌作用,臨床上用于治療表皮和深部真菌病,包括皮膚和指甲癬、胃腸道酵母菌感染以及白色念珠菌、類球孢子菌等引起的全身感染。酮康唑很少滲入腦脊液,不適用于霉菌性腦膜炎??诜蘸臀敢旱姆置诿芮邢嚓P,因此不易于抗酸藥、抗膽堿藥或H2受體
阻滯藥合用。如必須服用上述藥物,則在服本品至少2h后再用。與兩性霉素B有拮抗作用,合用時療效減弱。該藥肝臟毒性較大,一般情況下停藥后可逐步恢復,但近年來有多例引起嚴重肝損害甚至死亡的報道,因此臨床應謹慎使用?,F臨床常用劑型多為洗劑和霜劑,主要供外用。
1.2.4 伊曲康唑(itraconazole):是一種親脂性三唑類廣譜抗真菌藥,其對真菌細胞色素P450作用更加專一。該藥口服吸收良好,主要在肝臟代謝,具有高親脂性、親角質性特點,在體內某些臟器如肺、腎及上皮組織中濃度較高,但由于蛋白結合率很高,所以很少透過腦膜,在支氣管分泌物中濃度也很低。臨床主要應用于深部真菌所引起的系統感染,目前作為非致命性組織胞漿菌病和芽生菌病首選藥物。該藥具有一定心臟毒性,心臟病患者應慎用。伊曲康唑可干擾地高辛正常代謝使其消除減慢,增加地高辛的血藥濃度,可引起患者惡心、嘔吐、心律紊亂等,故應加強臨床監護。
1.2.5 氟康唑(fluconazole):是水溶性抗真菌藥物,高度選擇抑制真菌的細胞色素P450,對新型隱球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黃曲菌、皮炎芽生菌等有抗菌作用。臨床常用于敏感菌所致的各種真菌感染,如隱球菌性腦膜炎、復發性口咽念珠菌病等。該藥具有高效、低毒的優點,既可口服又可靜脈給藥,不良反應較少,以消化系統癥狀為主,偶見肝、腎及造血功能異常??诜樟己?,且不受食物、抗酸藥H2受體阻滯藥的影響??崭箍诜酒房晌战o藥量的90%。氟康唑抑制華法林、苯妥英鈉、磺脲類降糖藥和茶堿等藥的代謝,使后者血藥濃度升高,故聯用時應加強監護并調整其劑量。
1.3 其他類
1.3.1 特比萘芬(terbinafine):屬烯丙胺類口服抗真菌藥,選擇性抑制真菌細胞麥角甾醇合成過程中的角鯊烯環氧化酶,并使角鯊烯在細胞中蓄積而起殺菌作用??诜笾饕植加谄つw角質并可長期留存,對皮膚癬菌的效果要優于念珠菌,一般用于治療甲癬和皮膚癬菌感染。不良反應較少,偶見消化道反應、暫時性肝酶升高等。有研究證明,特比萘芬和三唑類藥具有協同作用,從不同環節影響麥角固醇的合成。體外觀察特比萘芬、氟康唑和伊曲康唑分別作用于30株耐藥白念珠菌,不僅無拮抗作用,大多數兩藥聯用時最小抑菌濃度降低至少2倍。另有研究證實,特比萘芬與伏立康唑也有協同作用。
1.3.2 氟胞嘧啶(flucytosine):是嘧啶類抗真菌藥,抑菌機制為將其轉變為氟尿嘧啶后競爭性抑制胸苷酸合成酶,干擾DNA的合成??诜樟己?,主要用于治療念珠菌和隱球菌病。不良反應以消化系統常見,如惡心、嘔吐和肝功能異常等,偶發再生障礙性貧血。治療期間易發生耐藥性,故一般很少單獨用藥,多與兩性霉素B聯合應用以增加療效 。
1.3.3 阿莫羅芬(amorolfine):是嗎啉類局部抗真菌藥,通過抑制次麥角固醇轉化為麥角固醇的2個關鍵酶——14位還原酶和7、8位異構酶來影響麥角固醇的合成,導致真菌死亡。體外藥敏試驗證實其對皮膚癬菌和雙相真菌有極強抑菌活性,對部分暗色和絲狀真菌及大多數酵母菌也有效。阿莫羅芬的特點是抗菌譜廣,滲透能力強,使用后可在甲板上形成一層非水溶性薄膜,在局部長時間保持有效抑菌濃度。其體外具有極高的抗真菌活性,體內活性優于萘替芬、克霉唑和酮康唑,對各種真菌引起的皮膚病治愈率達85%以上。對甲癬有特效,可與伊曲康唑、特比奈芬等聯合用于重度甲真菌病患者。
1.3.4 大蒜素(allitrid):為大蒜鱗莖中所含的一種揮發性殺菌有效成分,對多種球菌、桿菌、真菌、病毒等有抑制殺滅作用。深部真菌如隱球菌、白色念珠菌對該藥有一定敏感性,臨床用于治療肺部或消化系統的真菌感染。不良反應主要為靜脈注射部位疼痛、局部紅腫。
2 治療對策
深部真菌病應選擇抗深部真菌藥;對于淺表真菌病盡可能用外用藥物。嚴重感染病例需選用具有協同作用的抗真菌藥物的聯合應用,以提高療效和延緩真菌耐藥性的產生。治療真菌感染療程較長,一般為6—12周,某些真菌感染療程更長,往往在癥狀消退后仍需繼續用藥以鞏固療效,如療程不足則易復發,同時在治療過程中要進行真菌培養,出現多次陰性結果后,方可停藥。人體細胞的細胞膜中含有膽固醇,與真菌細胞膜的組成有一定的相似性,某些抗真菌藥對人體細胞有較大的毒性。因此,對其劑量必須嚴格掌握,并在用藥期間對腎、肝功能及血常規等行定期檢驗,確保用藥安全。注意改善患者自身免疫功能,以提高對疾病的抵抗能力和藥物不良反應的耐受力?;颊邫C體功能狀況與疾病的預后密切相關。
3 真菌感染預防
3.1 預防性措施為防止發生真菌感染而采取的措施,如合理使用抗生素、防止交叉感染等。
3.2 注意監測對易發生真菌感染的高危人群,如腫瘤、器官移植、AIDS、慢性消耗性疾病及長期應用皮質類固醇或抗生素的患者,應多次、多途徑和多標本進行真菌檢查和監測,一旦發現真菌侵襲,及早處理。
3.3 預防性治療對某類特定患者進行系統的抗真菌藥物治療,這類患者如果不進行預防性治療,在原發病的治療過程當中勢必要發生真菌感染。目前國際上認識比較統一的有嚴重粒細胞缺少、器官(心臟、骨髓、肝臟)移植患者應及早進行預防性治療。
摘自:臨床合理用藥2010年4月第3卷第7期


    摘自:SHKB